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阿尔茨海默病血液检测黑马来了？

阿尔茨海默病（AD）的现状：

三低一高，临床诊断困难

说起现今被炒的火热的阿尔茨海默病(Alzheimer"s disease, AD)，也就是我们大家俗称的老年痴呆的主要疾病类型（约占比70％）。这是一种复杂、渐进性的神经退行性疾病，影响全球千百万人。根据《2021年中国阿尔茨海默病报告》显示，在我国现有阿尔茨海默病约1000万，预计到2050年这一数字将超过3000万^[1] ，我国已成为世界上痴呆患者最多的国家，并造成了巨大的社会经济负担^[2]。

在我国阿尔茨海默病存在着明显的“三低一高”现象：即发病率高，但认知程度低、就诊率低、接受治疗的比例更低^[3]。研究发现：调查人群中因为自觉记忆力减退、注意力无法集中而主动去医院就诊的比例只有12.9％。这与目前AD筛查、诊断难度大、治疗困难的现状有关。

现阶段对于AD的诊断，主要是通过病史采集、体格检查、认知量表评估等方式，缺乏客观的检测诊断工具。AD患者精确诊断需进行腰椎穿刺取脑脊液或以正电子发射断层扫描（PET）检测病理蛋白，但是因其操作复杂，创伤性大、费用昂贵且可普及性差等原因，目前基于生物标志物的精准诊断在临床应用尚不普遍，严重影响了患者的早期筛查与诊治。

血液生物标志物检测必将

改变阿尔茨海默病诊疗防控格局

事实上作为一种进行性神经退行性疾病，AD的神经病理学变化在临床症状出现前10～15年已经开始发展^[4]，因此早期筛查、及早诊治对延缓AD疾病进展至关重要。

贾建平教授团队NEJM研究提示：

生物标志物检测可实现AD超早期诊断和精准干预

2023年7月由阿尔茨海默病协会（AA）和美国国家老龄化研究所（NIA）发布了全新AD及其他痴呆的预防及诊疗指南《NIA-AA Revised Clinical Guidelines for Alzheimer’s》^[5]；修订草案中提出将血液生物标志物纳入生物标志物分类、疾病诊断和分期等条目，称它能有效实现AD的早期筛查和诊断。

基于血液的生物标志物检测将能够给患者提供更早的准确诊断，且相较CSF和PET影像费用更低，检测更快速，操作更简便，仅需抽取静脉血即可，无辐射伤害及侵入性，覆盖人群广，对于AD早发现、早预防有非常大的指导价值。血液标志物将会成为AD诊疗路径中不可或缺的部分。

我国阿尔茨海默病血液检测试剂研发

已走在全球前列

过去几年，血液生物标志物检测在AD领域取得了巨大进展，在国外，很早就有针对AD外周血生物标志物检测的研究与开发，其中以Quanterix公司的SIMOA单分子蛋白阵列检测技术为代表，其在临床上的研究也不断刊登于各大顶级医学期刊，同时也被记入各国AD诊断的专家共识当中，但遗憾的是截至目前为止一直没有获得FDA批准。与国外仅少数几个厂家获批（C2N -Diagnostics、希森美康）的情况相比，目前国内基于血液的生物标志物检测试剂盒上市产品较多（表1），后续还有十几家产品计划要拿证。

表1国内现有检测方法及厂家

临床准确性和市场可及性

是AD血液产品推广关键

尽管我国走在全球阿尔茨海默病试剂研发的前列，但已上市的产品鱼龙混杂，实际性能有待验证，有效市场竞争格局仍未形成，国内AD血液检测领域仍需要有新技术的突破。

在国产注册产品中，主要方法学有流式荧光、ELISA、免疫层析、化学发光、数字酶联免疫等技术，标志物主要包含：p-tau-181，Aβ40，Aβ42，α -synuclein，NfL，GFAP等。

根据我们对这些方法学的理解以及临床使用情况的调研有以下几点发现：

（1）原来获得注册证较早的 ELISA方法，临床反馈符合度一般，没有看到明确的临床数据。

（2）单分子技术平台检测灵敏度高，临床研究较多，但由于设备及试剂的成本等因素使其目前较难在临床大规模应用起来。

（3）化学发光检测技术是目前大家关注度比较高的，自动化程度高，设备普及度高，但我们了解了一些厂家的产品说明书，对其检测灵敏度存有一些疑惑，尤其是罗氏诊断在美国也只取得了用于脑脊液检测的注册证，但没有了解到其血液检测试剂注册的计划；希森美康在日本拿到了Aβ40、Aβ42指标的注册证，但没有进行p-tau指标的注册。国内相关化学发光厂家，在他们各大宣传资料中，我们也尚未看到有相关临床研究数据公布。

目前看到明确对外公布相关临床数据的是一家流式荧光检测技术厂家赛基生物。在神内学术会议上我们看到有专家进行了相关数据的分享报告：数百例有临床PET比对数据显示，外周血检测灵敏度可达82％，特异性达92％。其单个指标p-tau181 AUC（0.9169，p<0.001）曲线下面积似乎比simoa技术已发表的一些文献中表现更好。笔者查阅了相关文献，了解到与传统酶联免疫法比较，流式荧光技术灵敏度确实能提高数十倍，同时其优势在于流式平台相对普及，大多医院已具备项目开展条件，无需新设备投入，而且其多个指标联合只需25ul的样本，这对于本身AD阳性样本量十分珍贵的研究者来说是很有吸引力的。我们发现流式荧光技术在满足临床高灵敏度需求的同时，还能兼具市场高性价比，这是检测项目广泛应用的基础，我们期待这类产品能够在临床上快速推广起来，看到更多的临床应用的数据。

阿尔茨海默病血液检测，

路虽远，行则将至

随着最新草案发布，基于血液生物标志物的诊断从研究到临床过渡已经成为趋势。但很多业内专家也表示，

血液生物标志物存在一定的使用局限。如：

1）由于血脑屏障的原因，血液内标志物含量非常少，需要检测技术能够检测到pg级以上，国内少有平台能够达到；

2）很多国产厂家虽然已经获证，但很少看到他们有可靠的临床数据支撑，实际检测性能有待验证；

但正如前文所说，血液检测是阿尔茨海默病的筛查与防治中关键的一环，通过抽血检测发现Aβ、p-tau都是阳性，医生可以有理有据地说明风险，说服患者完成“金标准”诊断的成功率可能大大提升，从而提高AD早期识别率，推动疾病精准诊疗。

毋庸置疑，预计到2050年，预计将超4亿老年人群面临阿尔茨海默病患病风险。因此AD外周血检测市场潜力巨大，随着检测技术的进步和研究的深入，我们有理由相信，AD的早期筛查和诊断将变得更加精准和高效。