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合成生物+轻医美,A股最隐秘的“生物经济第一股”

发布时间:2022-8-19   浏览次数:344

近日,华东医药在工业微生物领域再下一城,其全资子公司中美华东与杭州市拱墅区人民政府、浙江工业大学院士团队共同组建的“华东合成生物学产业技术研究院”举行揭牌仪式。


三方共建的研究院位于华东医药生命科学产业园(公司祥符桥厂区),由浙工大郑裕国院士担任院长,将以合成生物学技术为基础,聚焦营养与医药化学品、医美生物、生物材料及健康代糖品四大领域,围绕智能生物制造开展技术创新研究和产业转化研究。


公开信息显示,浙工大郑裕国院士是国内生物产业转化研究的顶尖专家,不仅建立了以合成生物技术为核心,融合有机合成、化学工程原理和方法的生物有机合成技术新体系,而且累计建立工业化生产线20多条,授权发明专利200多件。其团队利用合成生物学技术开发了多个生物新技术,开发产品每年直接经济效益近百亿元。


这也意味着华东医药未来有机会率先获得国内生物合成最前沿的创新研究转化,进一步向中上游延伸,夯实公司在工业微生物产业的技术壁垒。


作为一门新兴交叉学科,合成生物学对细胞进行定向设计、改造、乃至重新合成,从而“创造”新的生命系统,合成具有成本规模优势的产品。合成生物学凭借更经济、环境友好等突出特点,不仅获得《“十四五”生物经济发展规划》提及,同时也将颠覆相当一部分传统行业。预计到本世纪末,合成生物将广泛应用在占全球产出1/3以上的制造业,创造30万亿美元的价值。


在创新药、医美双轮驱动的光环下,华东医药的工业微生物板块总是容易被忽略,但仔细挖掘,就能感受到其饱含的巨大价值。


01

最低调的合成生物学王者


以诸如CXO、医疗器械研发等赛道为鉴,“平台型公司”总是吃香的。


合成生物学赛道也不例外。从贝壳社统计的合成生物学赛道的融资数据可窥见,“构建平台化服务”的赛道玩家累计获得的融资金额,显著高于“提供工具类服务”的企业玩家。


贝壳研究院制图


在合成生物学这个复杂而庞大的赛道中,“平台”只是相对的概念,几乎不可能有一个平台将所有环节做深做精。


欧美合成生物学相对中国发展更成熟,专业化程度更高,如Amyris、Zymergen、Ginkgo等明星平台公司,DNA合成会交给特定的技术团队做,自身涵盖平台和产品双领域;而Ginkgo相对特殊,是更纯粹的专注于菌株构建和改造的工程化平台。


7月25日,Ginkgo宣布收购Zymergen,作为行业内顶尖的两家合成生物学公司,此次收购不仅仅是公司间的并购整合,还代表了对解决整个行业内现有问题的一次大胆探索。


Ginkgo是一家典型的合成生物学平台型企业,总部位于美国波士顿。其搭建了包括生物铸造厂和代码库两个主要部分的合成生物学平台,将DNA与代码编程和软件工程相结合,在菌株构建的通量及基因序列数据库等方面处于全球领先水平。公司最大的特点是专注于平台服务,不做产品。而Zymergen的业务除了平台,还重点发展下游产品的开发和生产。科技的整合必然可以带来新一轮的技术爆发,但Ginkgo更看重的是Zymergen领先的产品制造能力。一直以来,合成生物学的选品和规模化应用两个关键节点一直作为行业痛点饱受投资者关注。此次收购这意味着平台和产品被摆在了同等重要的地位,而这一直以来都是中国公司的优势所在。


当前国内的平台化公司实际上分为两类:一类是技术团队手里掌握着底盘细胞和菌种构建等核心技术的平台,另一类是团队掌握一套系统性方法论和工具包,通过这样的平台实现不同菌株的改造,进一步进行规模化生产和商业化。


说到底,合成生物学不是一个孤立的产业,它的核心是围绕生物化工产业链进行“改造升级”。


完整的生物化工全产业链有六大环节,包括基因工程、菌种培育、发酵过程、分离纯化、改性合成、开发应用。



抓住主要矛盾。上游的合成生物学玩家(工具层)的难点在于基因测序、合成、编辑高效化和优化成本,下游的生物制造厂玩家的难点在于菌株构建、发酵放大、开发应用选品。


提到A股的合成生物学公司,市场可能首先想到的是凯赛生物、华恒生物。但实际上,华东医药是最隐秘的合成生物学赛道王者,公司通过技术积累&自我孵化、投资并购、BD合作等系统的整合,研发能力覆盖了合成生物学“中下游生物制造厂”全流程,包括菌种构建、代谢调控、分离纯化、酶催化、合成修饰等微生物工程技术,打造了一个专业化的平台。


华东医药的核心能力体现在两个维度:菌株构建、发酵生产优势突出,紧密联动。


菌种构建与代谢调控是合成生物学的技术核心之一,从菌种的构建到后期的规模化生产会涉及到构建/绕开大量的专利壁垒,所以先发构建专利壁垒、拥有丰富经验的公司会建立强大的竞争优势。


华东医药拥有四十余年的微生物研发历史,截至目前已具有八十余项该领域的专利(包含在审),具备丰富的微生物研发经验。在上游菌种构建和代谢调控方面,华东医药目前已具备最快3个月完成从构建目标菌种到商业化的能力,未来将形成大量自己的专利和技术壁垒。



从实验室到大规模生产仍然是合成生物学面临的主要难题,大规模发酵成败不仅与菌株构建息息相关,而且发酵一个完整周期需要一个月,试错成本较高。如此看来,拥有丰富经验、家底丰厚的大厂无疑更具备优势。


华东医药已经在发酵领域积累近40年的技术经验,公司拥有目前浙江省内最大规模的发酵单体车间和行业领先的微生物药物生产能力。同时,公司过去打造出冬虫夏草菌粉、百令胶囊、环孢素、阿卡波糖、他克莫司等多个工业微生物拳头产品,80%的原料药获得欧美认证,展现了其具备竞争力的发酵水平。


与目前大量“要进入合成生物学赛道”上市公司不同的是,华东医药在经验、团队、规模上构建了一个较成熟的生态体系。


2021年,华东医药工业微生物板块合计实现收入4.18亿元,同比增长69.2%,公司成立组织架构完整、独立运营的工业微生物事业部,配备了国内一流的工业微生物研发技术团队,包括研发人员363人,其中博士15人,硕博占比21%,截止目前,已拥有授权专利23项,在审专利59项,研发项目累计已超100项。


公司一季报披露:其工业微生物板块今年一季度营业收入同比增长99%。


02

应用方向决定成败

独特的选品眼光


领先的技术和商业化成功不一定可以划上等号,合成生物学公司选品能力尤其重要。


知名公司Zymergen曾下重注在Hyaline光学薄膜,公司预计市场规模超过10亿美金,但实际其主要下游应用产品折叠屏手机未获得消费者青睐,公司不得不宣布产品失败,股价当天狂泻逾70%。


合成生物学公司在选品方向一般有几个发展的思路:1)聚焦大的化学单品,用绿色方法、成本更优的生物合成路线进行替代;2)瞄准成本较高的小众精细化学品,利用生物合成法降低成本,激发品种潜在市场空间;3)剑指高附加值的产品,如一些药物中间体、护肤品成份等;


华东医药拥有自己独特的选品逻辑:公司看好小核酸及核苷类药物发展前景,同时希望运用合成生物学在大健康、高分子材料等领域获得进一步发展。


据2021年财报,目前华东医药工业微生物领域研发项目共有总项目45项,包括特殊功能化学品7项,医药原料药&高端中间体23项,大健康&医美原料12项,生物材料3项。同时,公司拥有中美华东、珲达生物、珲益生物三个微生物研发基地,杭州祥符桥、钱塘新区、江苏九阳、美琪健康、美华高科五大产业基地。



不难看出,美华高科&珲达生物在攻坚的核苷类原料是华东医药核心选品方向之一。


核苷和脱氧核苷,它们是组成核糖核酸(RNA)和脱氧核糖核酸(DNA)的基本元件,是遗传基因的基础。核苷和脱氧核苷系列衍生物具有多种生物活性物质,可以直接或间接地作为药物使用,用途十分广泛。



目前,核苷类原料最为市场所熟知的应用方式是用于mRNA疫苗制备(mRNA体外转录),而华东医药旗下的珲达生物已成为全球主要mRNA药物用修饰核苷制造商,是公司工业微生物发展的核心技术基础和研发创新平台。


以核苷药物为代表的基因与细胞疗法正在领导新一代的药物革新浪潮,修饰核苷可广泛用于寡核苷酸药物的生产,可伴随下游药物市场爆发而快速增长。据弗若沙利文数据,2020年全球寡核苷酸药物市场规模为27亿美元,到2025年会增长至109亿美元,年复合增速高达32.2%。


华东医药核苷类原料业务的市场潜力不容小觑。



另一个值得注意的产业化平台是华东医药与安琪酵母合资成立的美琪健康。美琪健康是华东医药工业微生物除医药以外首个产业化合作平台,该平台通过借助华东医药工业微生物的技术&产业化能力,结合安琪集团在健康食品、生物技术领域的发展规划和优势,未来在健康和营养原料、个人护理功能原料和美容护理辅料等多个领域进行探索。


目前,该平台已经基本实现了色素、增香剂、甜剂以及部分维生素的生产,公司微生物发酵技术充分运用于氨基酸物质的生产过程中,通过构建“工程菌”的方法,有效降低氨基酸合成过程中产生的污染,减少氨基酸生产的成本,达到合成效率的提升。


美琪健康的规划也十分有眼光。正如合成生物学明星Amyris以健康、香氛以及清洁美容为三大业务支柱,其中健康业务主要是甜味剂品牌Purecane、清洁美容业务则是角鲨烷工艺支撑的皮肤护理品牌Biossance,有巨头在前面铺路,相信美琪健康在大的方向选择上不会走岔路。


目前,美琪健康已完成规划用地征地工作,顺利开工建设,争取2023年第一期工程完工并投入使用。安徽美华高科产业基地已完成环评公示,开始试生产,聚焦于核苷系列产品、微生物来源半合成抗寄生虫药物及其他药物的产业化,成为公司工业微生物领域全新的产业化平台。


商业化能力是华东医药的强项,不妨充分相信公司的选品能力。


03

工业微生物

创新药+轻医美的赋能


工业微生物,不仅是华东医药新的一条业务曲线,更大化学反应在于对已有的创新药、医美业务赋能。


抗体偶联药物(ADC)是华东医药创新药的重要布局。华东医药先后投资了荃信生物、诺灵生物,控股道尔生物,与ADC领域Biotech公司Heidelberg Pharma达成投资&产品合作,形成华东医药独有的ADC全球研发生态圈,并计划在三年内立项开发不少于10款ADC创新产品并积极推动注册临床研究。目前,华东医药与美国 ImmunoGen, Inc.合作开发用于治疗卵巢癌的ADC药物Mirvetuximab,其生物制品许可申请(BLA)已于2022年5月获得美国FDA受理,并被授予优先审评资格。


值得一提的是,Heidelberg Pharma拥有专有的ATAC®技术平台,是使用一种具有知识产权的毒素α-amanitin(鹅膏蕈碱)作为payload。ATAC®技术平台和相关产品独特之处在于 Amanitin 是目前全球已知的唯一一款RNA聚合酶II抑制剂,不仅对一般化疗及ADC药靶向的快速分裂肿瘤细胞具有杀伤作用,还可以杀伤处于静默期的肿瘤细胞,从而能有效防止肿瘤的转移与复发。安全性方面,与通常ADC药物的疏水性毒素相比,Amanitin分子亲水性强,可迅速被肾脏清除,游离毒素的细胞毒性显著降低,还可以减少肝毒性。此外,实验表明Del(17p)的肿瘤细胞对ATAC®药物更加敏感,有望作为精准治疗的生物标志物,提高临床试验成功概率。



ADC由抗体、Linker、小分子毒素三个主要部分构成,结构组成较一般抗体更为复杂,所以ADC的生产涉及抗体、高活性毒素、偶联方法和纯化等一系列关键技术,技术难度大、工艺要求高,一方面企业独立研发生产的难度较大,另一方面国内有能力承接ADC项目的CXO稀少。


华东医药孵化的工业微生物资产珲达生物,则是全球主要mRNA药物用修饰核苷制造商,海外业务占比超过90%,拥有ADC药物毒素原料全产品线,可基于自身在连接子、毒素生产大规模生产及开发的优势,提供ADC所需要的连接子(Linker)、有效载荷(Payload)。


华东医药工业微生物研发管线布局


另外,2021年9月,珲达生物和CRO皓阳生物达成战略合作,在ADC领域皓阳生物为国内客户提供小试工艺、样品制备CRO服务,拥有ADC所需要的裸抗生产GMP车间及质量控制分析平台,进一步丰富了珲达生物生态圈在ADC CXO领域的服务能力。2022年5月,珲达生物创建全资子公司杭州珲益生物科技有限公司,据介绍,其拥有超强的合成生物学技术水平,通过借助酵母、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌等高效工程菌株的基因构建与改造,以实现生物技术在制药工程、精细化工、新型生物材料等领域的广泛应用。


由此可见,随着华东医药大量ADC管线进入临床后期乃至商业化,珲达生物的生态圈能够对相关药物的研发和生产带来帮助。


合成生物学技术对医美板块可开发空间可能更具备想象力。


典型的例子是Amyris的法尼烯底物平台,能够通过一步的反应合成“角鲨烯”,角鲨烯又被誉为“护肤万金油”。过去,第一代角鲨烷是从鲨鱼肝脏中提取,3000只鲨鱼仅能够提取出1吨,不仅对环境不友好,且经济效益差。Amyris颠覆式的生产方法,数倍放大了角鲨烯的市场,也使得自己在欧美医美&健康养护市场具备一席之地;同时,Amyris凭借自身技术平台也开发出了数种天然成份,并慢慢向下游渗透,建立自己的美容品牌。


含有角鲨烷的品牌合集


目前,轻医美正在从“填充时代”向“再生时代”发展。无论是爱美客、圣博玛的童颜针还是华东医药的少女针,可再生材料PLLA和PCL在其中都扮演了重要的角色。用于医美填充的PLLA和PCL微球,起到在人体完全吸收至少要9个月以上,才能达到持续刺激胶原蛋白生成的效果。下一代材料PHA,因其更缓慢的释放速度、更高的材料安全性被市场寄予厚望。目前PLA因为生产成本高昂、大规模生产技术不成熟需要被进一步技术攻坚(如目前蓝晶微生物、微构工场等合成生物学企业就在攻坚相关技术),如果能在医美领域落地应用,未来很有可能是一系列填充材料的胜负手。


从上述两个例子中,得到的启示显而易见,华东医药医美平台涵盖了丰富的产品管线,而公司的工业微生物技术可以通过对生产方式的改造和突破,一方面降低相关的生产成本、提升生产效率,达到优化公司整体盈利能力的效果;另一方面,可以通过医美&工业微生物两个板块的底层技术联系,在开发新产品的同时,对现有产品进行升级迭代,实现1+1>2的化学反应。


04

结 语


合成生物学的许多理念和技术似乎目前看起来遥不可及,但它的确是代表了一种全新的生产方式,可以赋能生物工业生产的方方面面。


目前,华东医药工业微生物业务已经构筑了一套十足竞争力的软硬件体系,硬件基础包括中美华东、珲达生物和珲益生物三个微生物研发基地,杭州祥符桥、钱塘新区、江苏九阳、美琪健康、美华高科五大产业基地;软件能力包括80多项工业微生物专利、40多年的发酵经验技术,目前所有研发项目累计已超100项,起点远高于大量一级市场“合成生物学概念”的项目。


合成生物学的“创造”特性,注定将为华东医药插上第三、第四或者第N条新的增长曲线,这从前文的选品就可见一斑,这将带来指数级增长的化学反应。


而华东医药在近期的投资者交流中表示:“公司预期工业微生物板块今后在达到10亿级营收规模以上后对于整体业绩将会有更大支撑。”可见华东医药对自身在合成生物学赛道的领先布局与发展前景充满信心,其未来的成长潜力和给其他业务带来的化学反应,将是华东医药下一阶段的秘密武器,必将能给市场极大的惊喜。