欢迎光临南京优纯生物科技有限公司! 联系我们 加入收藏

025-82263158

我们为您真诚的服务

您现在的位置是:首页 > 新闻动态 > 企业新闻

企业新闻

News

我们为什么要补充NMN

发布时间:2020-4-13   浏览次数:588



上一篇文章带大家一起了解了有关NMN的一些基础知识,由于篇幅有限,关于NMN对人体的作用未能展开细说,这篇文章继续带大家深入了解NMN对于人体的作用。


阅读前须知

在这篇文章里

你会了解到

  • NAD+延缓衰老作用的研究史

  • NAD+与生物钟调控

  • NAD+与神经系统疾病

  • NAD+与心脏疾病

  • NAD+与代谢疾病

  • NAD+与癌症


NMN是NAD+的前体,其功能是通过NAD+ (烟酰胺腺嘌呤双核苷酸)来实现,因此首先要了解和熟悉下NAD+及其研究历史。


NAD+是生物体内维持DNA修复和延缓衰老的核心原料,但随着年龄的增长,NAD+在生物体内的含量水平会迅速下降,每20年大约会减少50% [1] 。


基于NAD+对于延缓衰老的关键作用,科学家们有其已有超过百年的研究历史:

01



1905年,NAD+首次被发现:Sir Arthur Harden和William John Young首次发现NAD+;Sir Arthur Harden于1929年获得诺贝尔化学奖[2]。

02



1920年,NAD+被提纯并确定分子结构:Hans von Euler-Chelpin和Otto Warburg分别独立地分离提纯NAD+并确定其化学结构;Hans von Euler-Chelpin于1929年获得诺贝尔化学奖,Otto Warburg于1931年获得诺贝尔生理或医学奖[3] [4]。

03



1958年,NAD+在新陈代谢中的关键作用发现:Jack Preiss和Philip Handler首次发现NAD+作为辅酶在能量代谢和生物反应中的关键作用 [5] 。


04



2000年~2010年,发现NAD+能延长各种物种的寿命Leonard Guarente、Wood JG、Bitterman KJ分别发现:NAD+能不同程度地延长秀丽隐杆线虫、果蝇、雄性小鼠的寿命[6, 7]。

05



2017年,发现NAD+通过DNA修复机制延长小鼠寿命:《细胞》期刊发表论文,发现补充NAD+的小鼠能通过线粒体途径和DNA修复来延缓寿命[8]。

06



2017年,发现NAD+能调节人类生物钟,恢复正常昼夜节律:美国遗传学家Jeffrey C. Hall和其他两个研究组分别发现:通过补充NAD+的前体NMN能够调节紊乱的生物钟,使其恢复正常的昼夜节律。他们于2017年获得了的诺贝尔生理或医学奖[9, 10]。

07



2018年,发现长期服用NMN可延长小鼠寿命30%:David A. Sinclair教授团队发现,用NMN治疗小鼠可促进SIRT1依赖性的毛细血管密度增加,从而改善老年小鼠的血流量并增强耐力。这些发现对NMN改善流向器官和组织的血液,提高人类的机能以及在老年人中建立良好的活动性循环具有重要意义[11]。


随着科学界对NMN/NAD+功能的了解,人们逐渐意识到NMN/NAD+水平的降低和缺失是人类衰老与衰老引发的退行性疾病的根源之一,维持和增强人体内NAD+的含量水平是抑制衰老的关键。


NMN作为NAD+的前体可显著提高体内NAD+含量,从而延缓、改善、防止衰老相关的多种表现,以及年龄导致的代谢紊乱与老年性疾病等。


NAD+水平紊乱,可以导致多种疾病的发生:肥胖、脂肪肝、心脑血管疾病、肾损伤、肌营养不良、2型糖尿病、视觉和听觉障碍,神经退行性疾病等等[12]。


图6:补充NAD+在疾病、新陈代谢、以及衰老和长寿控制等方面的作用



NAD+与生物钟调控

生物钟调控与很多疾病密切相关,包括睡眠障碍、糖尿病、肿瘤等等;很多疾病的发生发展都是由生物钟紊乱而触发。


生物钟紊乱有多方面因素,可能来自于遗传,也可能来源于环境。保持生物钟正常工作在维持机体健康和延缓衰老等方面起着极为关键的作用。


研究发现,NAD+调节生物钟是通过SIRT1实现的:NAD+依赖的脱乙酰酶SIRT1通过调节NAD+补救途径的酶反馈回路,建立起昼夜节律与代谢之间的桥梁。


SIRT1通过去乙酰化BMAL1和PER2,拮抗CLOCK的乙酰化功能,从而抑制CLOCK-BMAL1介导的clock genes的转录。


因此,NAD+通过自身含量水平影响SIRT1的去乙酰化活性,进而反过来影响包括NAMPT在内的一系列生物钟相关蛋白的表达[13, 14]。


图7:NAD循环与SIRT1的相互作用



NAD+与神经系统疾病

Sirtuins是一种依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的脱酰基酶,传统上认为它与哺乳动物的热量限制和衰老有关。


随着年龄的增长和NAD+含量的下降,Sirutins的表达水平也会下降;Sirtuins可以增加细胞内线粒体的数量同时能提高线粒体的质量,将细胞功能恢复“年轻化”[15]。


在神经发育过程中,SIRT1通过Akt-GSK3通路促进神经轴突和树枝状分支的生长和分化,在结构塑造和功能发挥上起着重要作用。


突触的发育和突触强度的调节在记忆的形成起着关键的作用,而Sirtuins蛋白对这一过程起重要的调节作用;运用SIRT1干扰RNA进行立体定位注射的大鼠中,观察到了明显的抑郁样行为和认知缺陷。


此外,这项研究还发现,SIRT1/microRNA-134可调控海马神经元中的下游分子BDNF以及突触蛋白SYN和PSD95,这对于突触的形成和长期的增强都很重要[16]。


在神经疾病发生发展中,SIRT1在阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和运动神经元病等多种神经退行性疾病中发挥保护作用[17, 18],这些疾病可能与SIRT1在代谢、抗应激和基因组稳定性方面的功能有关。


补充NAD+从而激活SIRT1,可能为预防和治疗这些疾病提供一种有希望的方法。


图8:



NAD+与心脏疾病

NAD+水平对正常心脏功能和损伤后的恢复至关重要,在所有NAD+依赖的信号蛋白中,SIRT3是其中最为关键的调控基因[19, 20]:


1)SIRT3敲除的小鼠,在13个月大时就会出现纤维化和心肌肥厚,随着年龄增长,病情进一步加剧,而NMN治疗可以逆转其病理表型;同时,SIRT3敲除小鼠的OXPHOS酶高度乙酰化,ATP减少,对主动脉收缩高度敏感,调节线粒体通透性的CypD激活可能是引起该表型的重要原因;


2)使用NAD+前体NMN治疗老年MDX心肌病小鼠,可明显提高小鼠模型的心脏功能;


3)NAD+前体甚至可以通过激活SIRT3保护弗里德希氏共济失调(FRDA)心肌病小鼠模型的心脏功能,乃至恢复到基本正常水平。


图9:Sirtuins和NAD+在心血管疾病中的作用 [21]



NAD+与代谢疾病

已有研究表明,NMN对糖脂代谢紊乱导致的肥胖、Ⅱ型糖尿病等都有相应的改善作用;NAD+信号通路及其相关酶可以保护肝脏不受脂肪堆积、肝纤维化和胰岛素拮抗的影响,这些都与脂肪肝等代谢性疾病的发生密切有关[22]。


NAMPT在高脂膳食诱导脂肪肝发生发展的过程中起关键调节作用:抑制NAMPT显著提高高脂膳食造成的肝脂肪变性,过表达NAMPT明显改善肝脂肪的积累。


这种调节的信号通路是通过“抑制NAMPT→减少NAD+→抑制SIRT1→减弱SREBP1的去乙酰化→SREBP1活性降低→FASN和ACC表达上调”产生的;SIRT1及其下游靶点PGC-1a、PSK9和SREBP1维持线粒体功能、胆固醇转运和脂肪酸的稳态[23]。


同时,科学家们发现,在正常情况下,由于肥胖和衰老,NAMPT水平下降,CD38水平升高,导致到中年时,稳态NAD+水平明显下降。


将NAD+水平提高到年轻时水平,在预防和治疗肥胖、酒精性脂肪性肝炎和NASH方面效果显著;同时还能改善葡萄糖稳态和线粒体功能障碍,改善肝脏的健康,增强其再生能力,保护肝脏免受肝毒性损害。


基于NAD信号通路在肝脏中的重要性,维持NAD+水平对于维持器官良好功能必不可少[24, 25]。


图10:NAD+与代谢健康[26]



NAD+与癌症

多项研究表明,增加NAD+水平和癌症预防的关系密切[27]:①NMNAT3过表达提高了线粒体NAD+水平,抑制胶质母细胞瘤细胞的生长;②补充NA或NAM能抑制SCID小鼠的肿瘤生长和多器官肿瘤转移[28]。


该假设为:过量的NAD+会促进线粒体呼吸,降低糖酵解,抵消癌细胞喜欢的Warburg代谢(比起氧化磷酸化,更依赖于糖酵解的癌细胞能量代谢特性);增加NAD+也会增加SIRT1和SIRT6的活性,两者都通过下调β-catenin信号、下调糖酵解抑制肿瘤。


不过这当中也存在矛盾与担忧:NAD+促进DNA修复和血管生成,有可能帮助癌细胞生长(既有的对野生型小鼠的长期研究未能提供促使肿瘤增加的任何证据)。


而降低肿瘤NAD+水平后,随着PARPs修复DNA损伤的能力降低,癌细胞/组织对化疗药物的敏感性将增加 [6, 29]。


因此,在后续更多的癌症模型和临床标本中进一步测试NAD+补充剂在癌症治疗中的效果将显得尤为重要。


图11:NAD+在癌症发生发展中的作用 [30]。图左正常细胞,图右为癌细胞,其中NAD+、SIRTs等分子的扮演了重要的角色。



结语

看完以上内容,相信大家对NMN如何作用于人体有了一定的了解,结合上一篇文章,能更好的了解随着年龄的增长,人体内的NAD+呈断崖式下跌的这一现象,并及早补充NMN来提升体内NAD+的水平,达到提升身体机能的目的。



_

参考文献



_

[1]Cantó C, Menzies KJ, Auwerx J. NAD+ Metabolism and the Control of Energy Homeostasis: A Balancing Act between Mitochondria and the Nucleus. Cell Metabolism 2015;22:31-53.

_

[2]Harden A, Young WJ. The Alcoholic Ferment of Yeast-Juice. Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences 1906;77:405-20.

_

[3]Schlenk F, v. Euler H. Cozymase. Die Naturwissenschaften 1936;24:794-5.

_

[4]Warburg O, Christian W. Pyridin, der wasserstoffübertragende Bestandteil von Gärungsfermenten. Helvetica Chimica Acta 1936;19:E79-E88.

_

[5]PREISS J, HANDLER P. Biosynthesis of diphosphopyridine nucleotide. II. Enzymatic aspects. The Journal of biological chemistry 1958;233:493-500.

_

[6]Imai SI, Armstrong CM, Kaeberlein M, Guarente L. Transcriptional silencing and longevity protein Sir2 is an NAD-dependent histone deacetylase. Nature 2000;403:795-800.

_

[7]Bitterman KJ, Anderson RM, Cohen HY, Latorre-Esteves M, Sinclair DA. Inhibition of silencing and accelerated aging by nicotinamide, a putative negative regulator of yeast Sir2 and human SIRT1. Journal of Biological Chemistry 2002;277:45099-107.

_

[8]Croteau DL, Fang EF, Nilsen H, Bohr VA. NAD+ in DNA repair and mitochondrial maintenance. Cell Cycle 2017;16:491-2.

_

[9] Imai S-i. “Clocks” in the NAD World: NAD as a metabolic oscillator for the regulation of metabolism and aging. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics 2010;1804:1584-90.

_

[10]Luna A, McFadden GB, Aladjem MI, Kohn KW. Predicted Role of NAD Utilization in the Control of Circadian Rhythms during DNA Damage Response. PLOS Computational Biology 2015;11:e1004144.

_

[11]Sinha R, Hoon M, Baudin J, Okawa H, Wong ROL, Rieke F. Cellular and Circuit Mechanisms Shaping the Perceptual Properties of the Primate Fovea Graphical abstract HHS Public Access. Cell 2017;168:413-26.

_

[12]Katsyuba E, Auwerx J. Modulating NAD + metabolism, from bench to bedside The EMBO Journal 2017;36:2670-83.

_

[13]Nakahata Y, Bessho Y. The circadian NAD+ metabolism: Impact on chromatin remodeling and aging. BioMed Research International 2016;2016.

_

[14]Kalous KS, Wynia-Smith SL, Olp MD, Smith BC. Mechanism of Sirt1 NAD + -dependent Protein Deacetylase Inhibition by Cysteine S -Nitrosation. Journal of Biological Chemistry 2016;291:25398-410.

_

[15]Imai S-i, Guarente L. NAD+ and sirtuins in aging and disease. Trends in cell biology 2014;24:464-71.

_

[16]Shen J, Li Y, Qu C, Xu L, Sun H, Zhang J. The enriched environment ameliorates chronic unpredictable mild stress-induced depressive-like behaviors and cognitive impairment by activating the SIRT1/miR-134 signaling pathway in hippocampus. Journal of Affective Disorders 2019;248:81-90.

_

[17]Yao Z, Yang W, Gao Z, Jia P. Nicotinamide mononucleotide inhibits JNK activation to reverse Alzheimer disease. Neuroscience Letters 2017;647:133-40.

_

[18]Herskovits AZ, Guarente L. SIRT1 in Neurodevelopment and Brain Senescence. Neuron 2014;81:471-83.

_

[19]Hershberger KA, Martin AS, Hirschey MD. Role of NAD+ and mitochondrial sirtuins in cardiac and renal diseases. Nature Reviews Nephrology 2017;13:213-25.

_

[20]Imai SI, Armstrong CM, Kaeberlein M, Guarente L. Transcriptional silencing and longevity protein Sir2 is an NAD-dependent histone deacetylase. Nature 2000;403:795-800.

_

[21]Martin AS, Abraham DM, Hershberger KA, Bhatt DP, Mao L, Cui H, et al. Nicotinamide mononucleotide requires SIRT3 to improve cardiac function and bioenergetics in a Friedreich’s ataxia cardiomyopathy model. JCI Insight 2017;2.

_

[22]Kane AE, Sinclair DA. Sirtuins and NAD + in the Development and Treatment of Metabolic and Cardiovascular Diseases. Circulation Research 2018;123:868-85.

longevity protein Sir2 is an NAD-dependent histone deacetylase. Nature 2000;403:795-800.

_

[23]Assiri MA, Ali HR, Marentette JO, Yun Y, Liu J, Hirschey MD, et al. Investigating RNA expression profiles altered by nicotinamide mononucleotide therapy in a chronic model of alcoholic liver disease. Human Genomics 2019;13:65.

_

[24]Nielsen KN, Peics J, Ma T, Karavaeva I, Dall M, Chubanava S, et al. NAMPT-mediated NAD biosynthesis is indispensable for adipose tissue plasticity and development of obesity. Molecular Metabolism 2018;11:178-88.

_

[25]Bock KW. Functions of aryl hydrocarbon receptor (AHR) and CD38 in NAD metabolism and nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Biochemical Pharmacology 2019;169:113620.

_

[26]Alshahrani A, AlDubayee M, Zahra M, Alsebayel FM, Alammari N, Alsudairy F, et al. Differential Expression of Human N-Alpha-Acetyltransferase 40 (hNAA40), Nicotinamide Phosphoribosyltransferase (NAMPT) and Sirtuin-1 (SIRT-1) Pathway in Obesity and T2DM: Modulation by Metformin and Macronutrient Intake. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2019;Volume 12:2765-74.

_

[27]Connell NJ, Houtkooper RH, Schrauwen P. NAD+ metabolism as a target for metabolic health: have we found the silver bullet? Diabetologia 2019;62:888-99.

_

[28]Tedeschi PM, Bansal N, Kerrigan JE, Abali EE, Scotto KW, Bertino JR. NAD+ Kinase as a Therapeutic Target in Cancer. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research 2016;22:5189-95.

_

[29]Son MJ, Ryu J-S, Kim JY, Kwon Y, Chung K-S, Mun SJ, et al. Upregulation of mitochondrial NAD+ levels impairs the clonogenicity of SSEA1+ glioblastoma tumor-initiating cells. Experimental & Molecular Medicine 2017;49:e344-e.

_

[30]Kennedy BE, Sadek M, Elnenaei MO, Reiman A, Gujar SA. Targeting NAD+ Synthesis to Potentiate CD38-Based Immunotherapy of Multiple Myeloma. Trends in cancer 2020;6:9-12.